Filho do inspetor de impostos e contador polonês Gerald Padalecki e da professora de inglês, a estadunidense Sharon Kramer, Jared é o segundo dentre três filhos, sendo o mais velho um médico chamado Jeff e a mais nova, uma arquiteta chamada Megan.
Padalecki começou a ter aulas de teatro aos 12 anos enquanto ainda morava em San Antonio. Porém, logo em 1999 ele se inscreveu na competição "Claim to Fame" organizada pelo Teen Choice Awards1 e patrocinada pela FOX. Tendo ganho a competição, ele ficou encarregado de transportar os prêmios e acompanhar os ganhadores da premiação até o palco. Após este evento, ele foi procurado por agências de talentos e de modelos, no entanto, Padalecki optou por voltar para casa e terminar o Colegial.
Logo que terminou o Colegial, Padalecki mudou-se para Los Angeles com intuito de iniciar sua carreira de ator. E não muito depois de se mudar para L.A., aos dezessete anos, conseguiu seu primeiro papel no longa independente "A Little Inside", o qual é vencedor de melhor filme de drama no New York Festival, o maior Festival para filmes independentes. E no ano seguinte, em 2000, conseguiu o papel de Dean Forrester na série "Gilmore Girls", um grande sucesso da WB.
Em seguida, conseguiu mais papéis, sendo os mais notáveis os dos longas de terror "Cry Wolf" e "House of Wax" . Padalecki também fez participações em filmes como a produção da Disney "A Ring of Endless Light" ao lado de Mischa Barton, "Cheaper by the Dozen", "New York Minute" ao lado das gêmeas Olsen e "Flight of the Phoenix". Padalecki também participou de séries televisivas como "Room 401", "ER" e "Supernatural", nesta última onde ganhou notoriedade no papel de Sam Winchester.
Em 2008, interpretou no longa "Thomas Kinkade's Home for Christmas" o pintor estadunidense Thomas Kinkade, e em 2009 participou do longa "Friday the 13th" , um prequel da série Friday the 13th.
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